Як цитувати
Анотація
УДК 616.36-004.2-092:577.155.08 Н.А. Кравченко ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков МЕХАНИЗМЫ И РОЛЬ ЛИПОТОКСИЧНОСТИ В РАЗВИТИИ И ПРОГРЕССИРОВАНИИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ Тип или «качество» жира играет центральную роль не только как регулятор чувстви тельности к инсулину и развития жировой печени, но и воспалительных процессов, клеточной смерти, фиброгенеза и фиброза. Аккумуляция триглицеридов в печени может быть защитным механизмом против индуцированной липидами токсичности. Свободные жирные кислоты являются важными медиаторами липотоксичности через рецепторы смерти, митохондриально-лизосомальный путь и стресс эндоплазматического ретикулума. Рецептор TLR4 является связующим звеном между насыщенными жирными кислотами и воспалением печени, индуцированным ожирением. Лучшее понимание роли липидов, а также их возможного взаимодействия в регулировании спектра нарушений при неалкогольной жировой болезни печени может помочь в разработке новых диагностических маркёров, а также обеспечить более рациональные стратегии предупреждения прогрессирования к более тяжёлым формам. Ключевые слова: стеатоз, неалкогольная жировая болезнь печени, жирные кислоты, холестерин, триглицериды. Н.О. Кравченко МЕХАНІЗМИ І РОЛЬ ЛІПОТОКСИЧНОСТІ В РОЗВИТКУ Й ПРОГРЕСУВАННІ НЕАЛКОГОЛЬНОЇ ЖИРОВОЇ ХВОРОБИ ПЕЧІНКИ Тип або «якість» жиру відіграє центральну роль не тільки як регулятор чутливості до інсуліну й розвитку жирової печінки, але й у запальних процесах, клітинній смерті, фіброгенезі та фіброзі. Акумуляція тригліцеридів печінки може бути захисним механізмом проти індукованої ліпідами токсичності. Вільні жирні кислоти є важливими медіаторами ліпотоксичності через рецептори смерті, мітохондріально-лізосомальний шлях та стрес ендоплазматичного ретикулуму. Рецептор TLR4 здійснює зв'язок між насиченими жирними кислотами та запаленням печінки, індукованим ожирінням. Краще розуміння ролі ліпідів, а також їх можливої взаємодії в регулюванні спектра порушень при неалкогольній жировій хворобі печінки може допомогти у розробці нових діагнос тичних критеріїв, а також забезпечити більш раціональні стратегії запобігання прогресування до більш тяжких форм хвороби. Ключові слова: стеатоз, неалкогольна жирова хвороба печінки, жирні кислоти, холестерин, тригліцериди, запалення. N.A. Kravchenko MECHANISMES AND ROLE OF LIPOTOXIСITY IN DEVELOPMENT AND PROGRESSION OF NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE The type or «quality» of lipids appear to play a central role not only as regulators of insulin sensitivity and development of fatty liver, but also in the inflammatory process, cell death, fibrogenesis, and fibrosis. Hepatic triglyceride accumulation may be a protective mechanism against lipid induced toxicity. Free fatty acids are important mediators of lipotoxicity through death receptors, the mitochondrial-lysosomal pathway, and endoplasmic reticulum stress. Receptors TLR4 may provide a link between saturated fatty acids and obesity-induced hepatic inflammation. A better understanding of the role lipids as well as their possible interactions to regulate the spectrum of disorders seen in nonalcoholic fatty liver disease may help in the development of novel diagnostic markers as well as more rational treatment strategies to halt the progression to the more severe forms of the disease. Key words: steatosis, nonalcoholic fatty liver disease, fatty acids, cholesterin, triglyceride, inflammation. Поступила 06.01.12Посилання
Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo // N. Engl. J. Med.- 2002.- Vol. 346.- P. 1221-1231.
Brunt E. M. Pathological features of NASH / E. M. Brunt, D. G. Tiniakos // Front Biosci.- 2005.- Vol. 10.- P. 1475-1484.
Wieckowska A. Nonalcoholic fatty liver disease in the pediatric population: a review / A. Wieckowska, A. E. Feldstein // Curr. Opin. Pediatr.- 2005.- Vol. 17.- P. 636-641.
Cheung O. Abnormalities of lipid metabolism in nonalcoholic fatty liver disease / O. Cheung, A. J. Sanyal // Semin Liver Dis.- 2008.- Vol. 28.- P. 351-359.
Browning J. D. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury / J. D. Browning, J. D. Horton // J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 114.- P. 147-152.
Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease / K. L. Donnelly, C. I. Smith, S. J. Schwarzenberg [et al.] // J. Clin. Invest.- 2005.- Vol. 115.- P. 1343-1351.
Alkhouri N. Lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease: not all lipids are created equal / N. Alkhouri, J. L. Dixon, A. E. Feldstein // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol.- 2009.- Vol. 3, № 4.- P. 445-451.
McClain C. J. Good fat/bad fat / C. J. McClain, S. Barve, I. Deaciuc // Hepatology.- 2007.- Vol. 45.- P. 1343-1346.
Dissociation of hepatic steatosis and insulin resistance in mice overexpressing DGAT in the liver / M. Monetti, M. C. Levin, M. J. Watt [et al.] // Cell. Metab.- 2007.- Vol. 6.- P. 69-78.
Triglyceride accumulation protects against fatty acid-induced lipotoxicity / L. L. Listenberger, X. Han, S. E. Lewis [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2003.- Vol. 100.- P. 3077-3082.
Inhibiting triglyceride synthesis improves hepatic steatosis but exacerbates liver damage and fibrosis in obese mice with nonalcoholic steatohepatitis / K. Yamaguchi, L. Yang, S. McCall [et al.] // Hepatology.- 2007.- Vol. 45.- P. 1366-1374.
The lysosomal-mitochondrial axis in free fatty acid-induced hepatic lipotoxicity / Z. Li, M. Berk, T. M. McIntyre [et al.] // Hepatology.- 2008.- Vol. 47.- P. 1495-1503.
Free fatty acids promote hepatic lipotoxicity by stimulating TNF-alpha expression via a lysosomal pathway / A. E. Feldstein, N. W. Werneburg, A. Canbay [et al.] // Hepatology.- 2004.- Vol. 40.- P. 185-194.
An introduction to the molecular mechanisms of apoptosis / S. Delhalle, A. Duvoix, M. Schnekenburger [et al.] // Ann. N-Y. Acad Sci.- 2003.- Vol. 10.- Р. 1-8.
Yuan J. A first insight into the molecular mechanisms of apoptosis / J. Yuan, H. R. Horvitz // Cell.- 2004. -Vol. 116.- P. S53-S56.
Diet associated hepatic steatosis sensitizes to Fas mediated liver injury in mice / A. E. Feldstein, A. Canbay, M. E. Guicciardi [et al.] // J. Hepatol.- 2003.- Vol. 3.- P. 978-983.
Free fatty acids induce JNK-dependent hepatocyte lipoapoptosis / H. Malhi, S. F. Bronk, N. W. Werneburg [et al.] // J. Biol. Chem.- 2006. -Vol. 281.- P. 12093-12101.
Bouchier-Hayes L. Mitochondria: pharmacological manipulation of cell death / L. Bouchier-Hayes, L. Lartigue, D. D. Newmeyer // J. Clin. Invest.- 2005. -Vol. 115.- P. 2640-2647.
Mitochondria in nonalcoholic fatty liver disease / S. H. Caldwell, C. Y. Chang, R. K. Nakamoto, L. Krugner-Higby // Clin. Liver Dis.- 2004.- Vol. 8.- P. 595-617.
The ins and outs of mitochondrial dysfunction in NASH / B. Fromenty, M. A. Robin, A. Igoudjil [et al.] // Diabetes Metab.- 2004. -Vol. 30.- P. 121-138.
Bax inhibition protects against free fatty acid-induced lysosomal permeabilization / A. E. Feldstein, N. W. Werneburg, Z. Li [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol.- 2006.- Vol. 290.- Р. G1339-1346.
Transgenic mouse model for monitoring endoplasmic reticulum stress in vivo / C. Mao, D. Dong, E. Little [et al.] // Nat. Med.- 2004.- Vol. 10.- P. 1013-1014.
Wang D. Saturated fatty acids promote endoplasmic reticulum stress and liver injury in rats with hepatic steatosis / D. Wang, Y. Wei, M. J. Pagliassotti // Endocrinology.- 2006.- Vol. 147.- P. 943-951.
Saturated fatty acids induce endoplasmic reticulum stress and apoptosis independently of ceramide in liver cells / Y. Wei, D. Wang, F. Topczewski, M. J. Pagliassotti // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.- 2006.- Vol. 291.- P. 275-281.
Activation and dysregulation of the unfolded protein response in nonalcoholic fatty liver disease / P. Puri, F. Mirshahi, O. Cheung [et al.] // Gastroenterology.- 2008.- Vol. 134.- P. 568-576.
Mari M. Sphingolipid signalling and liver diseases / M. Mari, J. C. Fernandez-Checa // Liver Int.- 2007.- Vol. 27.- P. 440-450.
Kolesnick R. N. Regulation of ceramide production and apoptosis / R. N. Kolesnick, M. Kronke // Ann. Rev. Physiol.- 1998.- Vol. 60.- P. 643-665.
Sphingolipids and cell death / A. Morales, H. Lee, F. M. Goni [et al.] // Apoptosis.- 2007.- Vol. 12.- P. 923-939.
Summers S. A. Ceramides in insulin resistance and lipotoxicity / S. A. Summers // Prog. Lipid Res.- 2006.- Vol. 45.- P. 42-72.
Gene expression in human NAFLD / D. Greco, A. Kotronen, J. Westerbacka [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol.- 2008.- Vol. 294.- P. G1281-1287.
Mitochondrial free cholesterol loading sensitizes to TNF- and Fas-mediated steatohepatitis / M. Mari, F. Caballero, A. Colell [et al.] // Cell. Metab.- 2006.- Vol. 4.- P. 185-198.
Duncan R. E. Regulation of HMG-CoA reductase in MCF-7 cells by genistein, EPA, and DHA, alone and in combination with mevastatin / R. E. Duncan, A. El-Sohemy, M. C. Archer // Cancer. Lett.- 2005.- Vol. 224.- P. 221-228.
A lipidomic analysis of nonalcoholic fatty liver disease / P. Puri, R. A. Baillie, M. M. Wiest [et al.] // Hepatology.- 2007.- Vol. 46.- P. 1081-1090.
Enhanced free cholesterol, SREBP-2 and StAR expression in human NASH / F. Caballero, A. Fernandez, A. M. De Lacy [et al.] // J. Hepatol.- 2009.- Vol. 50.- P. 789-796.
Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity / R. Medzhitov // Nat. Rev. Immunol.- 2001.- Vol. 1.- Р. 135-145.
Igolnikov A. C. C3H/HEJ mice with mutations of the toll-like receptor 4 (TLR-4) are resistant to the methioninecholine deficient (MCD) diet induced non-alcoholic steatohepatitis (NASH) / A. C. Igolnikov, R. M. Green // Hepatology.- 2002. -Vol. 36.- P. A404.
Modulation of non-alcoholic steatohepatitis by pattern recognition receptors in mice: the role of toll-like receptors 2 and 4 / G. Szabo, A. Velayudham, L. Jr. Romics, P. Mandrekar // Alcohol. Clin. Exp. Res.- 2005.- Vol. 29.- P. 140S-145S.
TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance / H. Shi, M. V. Kokoeva, K. Inouye [et al.] // Clin. Invest.- 2006.- Vol. 116.- P. 3025.